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In Calais treffen Holmes und Watson mit dem irischen Kardinal Michael Logue zusammen, der ebenfalls zum Konklave reist. Wie sich herausstellt, ist Logue wenig kooperativ sowie nicht gerade ein Freund der britischen Krone.

Nach der erfolgreichen Befreiung von Kardinal Rampolla und Müllers Schwester sind die überlebenden Verschwörer auf der Flucht. Es ist damit zu rechnen, dass sie einen Ersatzplan in der Hinterhand haben. Watson trifft indessen eine folgenreiche Entscheidung.

Nach dem Tod von Papst Leo XIII. findet im Vatikan das Konklave statt, bei dem ein Nachfolger gewählt werden soll. Als eine Gruppe von Verschwörern die Kardinäle mit dem Tod bedroht, reisen Sherlock Holmes und Dr. Watson nach Rom.

Holmes vermutet einen Verräter in den Reihen der Päpstlichen Schweizergarde. Der Kommandant lässt seine Soldaten auf dem Kasernenhof antreten, wo sich Holmes eines Tricks bedient, um den Schuldigen zu entlarven.

Als sich die Kardinäle neuerlich zu einem Wahldurchgang in der Sixtinischen Kapelle versammeln, kommt es zu einem abermaligen Attentat. Die Verschwörer verstehen es, das entstandene Chaos für ihren nächsten Schritt zu nutzen.

Als in einer Londoner Opiumhöhle der chinesische Betreiber ermordet wird, bittet Inspektor Lestrade Sherlock Holmes um Hilfe. Dieser ist jedoch gerade nicht im Vollbesitz seiner kriminalistischen Fähigkeiten, weswegen Dr. Watson die Ermittlungen aufnimmt. Doch am Tatort gibt es eine bizarre Überraschung.

Bei der Zusammenkunft im Petersdom fehlt einer der Kardinäle, der offenkundig von den Verschwörern entführt wurde. Zunächst gibt es keine Spur, doch dann kann der inhaftierte Schweizergardist Müller einen brauchbaren Hinweis liefern.

Der Bestattungsunternehmer Jakob Seelenfried sucht Sherlock Holmes und Dr. Watson in der Baker Street auf. Er benötigt dringend Hilfe, denn in seinem Betrieb gab es einen überaus verstörenden Vorfall in der Leichenhalle.

Nach ihrer Ankunft in Rom treffen Holmes und Watson im Vatikan mit ihrem Auftraggeber zusammen. Die Zeugenaussage des Entführungsopfers Merry del Val liefert nur wenige Ansatzpunkte für die Ermittlungen.

Sherlock Holmes und Dr. Watson bereiten sich auf eine Reise nach Birmingham vor, um die dortige Polizei bei einem schwierigen Fall zu unterstützen. Jedoch werden sie überraschend von einem mutmaßlichen Klienten aufgehalten. Der junge Mann aus Amerika bittet Holmes um Hilfe, doch dann geraten die Dinge ein wenig außer Kontrolle.

Holmes und Watson nehmen in Auftrag des britischen Geheimdienstes als Diplomaten getarnt an der Berliner Kongokonferenz teil. Als jedoch ein hochrangiger Repräsentant einer europäischen Großmacht spurlos verschwindet, droht der Kongress zu scheitern. Der deutsche Kanzler Bismarck bittet Holmes nachdrücklich um Hilfe.

Sherlock Holmes und Dr. Watson reisen in den Norden Englands, um dort einen schwierigen Fall zu lösen: In einem Moorgebiet wurde eine äußerst ungewöhnliche Leiche gefunden. Offenbar starb das Opfer unter erheblicher Gewalteinwirkung, obwohl es selbst mit einer mittelalterlichen Streitaxt bewaffnet war. Holmes kommt zu einer überraschenden Schlussfolgerung.

Als Sherlock Holmes außer Haus ist, empfängt Dr. Watson an seiner Stelle einen potentiellen Klienten in der Baker Street. Die dargelegte Problemstellung erscheint wenig relevant, weshalb der Besucher wieder fortgeschickt wird. Dann ereignet sich in dessen Umfeld aber tatsächlich ein schweres Verbrechen.

Der berühmte Erfinder und Unternehmer Alfred Nobel ist verstorben. Sein letzter Wille beinhaltet die Gründung einer Stiftung zur Förderung der Wissenschaft und des Friedens. Als dieses Testament jedoch spurlos verschwindet, muss Sherlock Holmes nach Stockholm reisen.

Ein Patient mit einer gefährlichen ansteckenden Krankheit verschwindet spurlos aus einem Quarantänespital. Da der Ausbruch einer verheerenden Epidemie droht, werden Sherlock Holmes und Dr. Watson von der britischen Regierung beauftragt, die fragliche Person umgehend zu finden und zurück auf die Isolationsstation zu bringen. Ein dramatischer Wettlauf gegen die Zeit beginnt.

Sherlock Holmes und Dr. Watson besuchen "Buffalo Bill's Wild West"-Show, die sich für einige Wochen auf Englandtournee befindet. Während der Vorstellung stürzt jedoch einer der indianischen Darsteller unter rätselhaften Umständen von seinem Pferd und stirbt an seinen Verletzungen. Colonel William F. Cody beauftrag Holmes, den Vorfall zu untersuchen.

Ein schwerkranker Mann bittet Sherlock Holmes um Hilfe in einer seltsamen Angelegenheit: Er ist der festen Überzeugung, von drei Hexen verflucht worden zu sein. Holmes und Dr. Watson gehen zwar von einer anderen Erklärung aus, übernehmen jedoch den Fall und reisen nach Eastbourne, um der Sache auf den Grund zu gehen, ehe ihr Klient stirbt.

Ein Kollege von Dr. Watson bittet Sherlock Holmes um Hilfe: Sein Patient Joseph Merrick, in der Öffentlichkeit aufgrund seiner starken körperlichen Deformationen als „Elefantenmensch“ bekannt, wurde Opfer eines brutalen Raubüberfalls. Holmes und Watson übernehmen den Fall, der sie ins Zirkusmilieu führt.

Sherlock Holmes und Dr. Watson werden in der Baker Street von einer älteren Dame besucht. Diese ist überzeugt, dass ihr vermisster Mitbewohner Mr. Pommeroy entführt wurde, doch die Polizei möchte ihr nicht helfen. Holmes überlässt den Fall Watson.

Aus der Bibliothek des Trinity Colleges in Dublin wird ein wertvolles Artefakt gestohlen. Holmes und Watson machen sich auf den Weg nach Irland, um den Fall aufzuklären und den Gegenstand wiederzubeschaffen. Ein Erfolg ist unbedingt notwendig, andernfalls drohen erhebliche politische Konsequenzen, die den Zusammenhalt des Vereinigten Königreiches gefährden könnten.