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Ein Kollege von Dr. Watson bittet Sherlock Holmes um Hilfe: Sein Patient Joseph Merrick, in der Öffentlichkeit aufgrund seiner starken körperlichen Deformationen als "Elefantenmensch" bekannt, wurde Opfer eines brutalen Raubüberfalls. Holmes und Watson übernehmen den Fall, der sie ins Zirkusmilieu führt.

Sherlock Holmes und Dr. Watson besuchen "Buffalo Bill's Wild West"-Show, die sich für einige Wochen auf Englandtournee befindet. Während der Vorstellung stürzt jedoch einer der indianischen Darsteller unter rätselhaften Umständen von seinem Pferd und stirbt an seinen Verletzungen. Colonel William F. Cody beauftrag Holmes, den Vorfall zu untersuchen.

Sherlock Holmes und Dr. Watson werden mit der Aufklärung eines sonderbaren Giftmordes beauftragt. Obwohl die Zusammenhänge von Opfer, Tat und Motiv einige Rätsel und Überraschungen beinhalten, kommt Holmes der Lösung Schritt für Schritt näher. Doch dann gerät er selbst in höchste Gefahr.

In der britischen Botschaft in Brüssel befindet sich ein Maulwurf unter dem Personal, der bereits wichtige Geheimpapiere zur Kolonialpolitik entwendet hat. Um eine diplomatische und internationale Krise zu verhindern, reisen Holmes und Watson inkognito nach Belgien, wo sie dem Verräter das Handwerk legen wollen.

Aus der Bibliothek des Trinity Colleges in Dublin wird ein wertvolles Artefakt gestohlen. Holmes und Watson machen sich auf den Weg nach Irland, um den Fall aufzuklären und den Gegenstand wiederzubeschaffen. Ein Erfolg ist unbedingt notwendig, andernfalls drohen erhebliche politische Konsequenzen, die den Zusammenhalt des Vereinigten Königreiches gefährden könnten.

Als sich der Kronprinz von Portugal zu einem Besuch in London aufhält, wird ihm ein wertvoller Diamant gestohlen: Die Träne des Leguans. Der Verlust könnte für das iberische Königshaus verheerende finanzielle und politische Konsequenzen haben. Daher wird Sherlock Holmes engagiert, um die Tat aufzuklären und den Diamanten wiederzubeschaffen.

Holmes und Watson reisen nach Bristol, um an der dortigen Walsingham School zu ermitteln. In diesem Internat für Mädchen und junge Damen ist es zu einem Mord gekommen: Die Französischlehrerin ist tot. Da die örtliche Polizei im Dunkeln tappt, bittet der Schuldirektor den berühmten Detektiv aus London um seine Hilfe.

Sherlock Holmes wird beauftragt, die Rentabilität eines Gefängnisses auf einem Strafplanet zu prüfen. Gemeinsam mit Dr. Watson und dem Roboter Elmer lernt er den Direktor der Anstalt kennen, der mit eiserner Hand regiert. Ein Aufstand ereignet sich, bei dem Holmes vermitteln und den Mord an einem Insassen aufklären will.

Ramponiert vom letzten Einsatz rettet sich die Ultimo-1 mit schwindender Kraft in den Orbit eines noch unerforschten Planeten, von dem es heißt, er wäre vor 40 Jahren von einem Schiff der Galaktischen Union angesteuert worden. Tatsächlich finden der Erste Offizier, Sherlock Holmes & Dr. Watson dort in einem Wüstengebiet einige Wrackteile und Überlebende der Mission. Doch diese sind nicht, was sie scheinen.

Auf dem Exoplanet Wolf 1069 b ist ein honoriger Bürger unter merkwürdigen Umständen ums Leben gekommen. Er wurde von einer Kopfgeldjägerin aufgrund eines falschen Steckbriefs erschossen. Sherlock Holmes soll nun - wie immer von Dr. Watson unterstützt - der Sache auf den Grund gehen.

Hinter einem "gewöhnlichen Mord“ auf einer Ferieninsel im Bundesstaat Georgia stand offenbar doch eine tieferliegende Intrige, die Sherlock Holmes ganz und gar nicht vermutet hatte. Bankdirektor Benjamin Hampton, der immer noch in der Rolle des Gönners von Watson und Holmes auftritt und den beide aus London gut kennen, scheint plötzlich doch keine ganz so weiße Weste mehr zu haben. Holmes kann Watson aber erst von seinem Argwohn überzeugen, als Hampton in seinem eigenen Büro vom FBI verhaftet wird.

Der Flug der Ultimo-1 wird durch ein Geisterschiff gestoppt, das seit zweieinhalb Jahrzehnten als verschollen galt. Nur ein Überlebender an Bord könnte über das Geschehen Auskunft geben, doch er schweigt. Dr. Watson versucht beharrlich, ihn aus der Reserve zu locken, während Sherlock Holmes die horriblen Vorgänge an Bord aufzuklären versucht.

Averell Quinn, der Vizepräsident der Galaktischen Union, befindet sich auf ausgedehnten Flitterwochen. Sherlock Holmes soll ihn überreden, endlich wieder in sein Amt zurückzukehren. Doch auf Trappist-1 e stellt sich heraus, dass Quinn wegen Mordverdachts im Gefängnis sitzt. Natürlich behauptet er seine Unschuld, doch die Fakten sprechen dagegen.

Als Dr. Watson von einem Wochenendseminar nach London zurückkehrt, muss er feststellen, dass Sherlock Holmes verhaftet wurde. Doch bei der Polizei wird Watson weiter verwiesen an eine dubiose psychiatrische Klinik, in die man Holmes wegen Unzurechnungsfähigkeit eingesperrt hat.

Kurz vor Weihnachten wird Sherlock Holmes mit einem Erpressungsfall konfrontiert. Der Geldverleiher Jacob Marley soll 10.000 Pfund bezahlen – widrigenfalls droht der Täter mit Konsequenzen. Holmes und Watson nehmen die Spur auf.

Ein heimtückischer Mord an einem außergewöhnlichen Opfer führt Sherlock Holmes in den Zoo von London. Während Scotland Yard der Angelegenheit wenig Bedeutung beimisst und die Ermittlungen einstellt, findet Holmes heraus, dass es sich in Wirklichkeit um ein politisches Attentat handeln könnte.

Holmes steht vor einem moralischen Dilemma, als sich sein neuester Klient als ehemaliger Piratenkapitän entpuppt. Vor Jahren war dieser von seinen Kameraden um seinen Anteil an der Beute betrogen worden, weshalb er nun Holmes um Hilfe bei der Wiederbeschaffung seines verlorenen Schatzes bittet.

Kurz nach dem Tod des berühmten sozialistischen Theoretikers Karl Marx tritt dessen Nachlassverwalter Friedrich Engels an Sherlock Holmes heran und bittet ihn um Hilfe. Während die internationalen Gäste zum Begräbnis nach London anreisen, ereignen sich mysteriöse Vorgänge, die in einem Showdown am Friedhof gipfeln.

Zum Ärger von Kapitän Decker muss sein Raumschiff als simples Transportmittel für den Nachwuchs zweier Minister dienen. Deren Kinder sollen sicher ins Ferienlager gelangen. Sherlock Holmes & Dr. Watson erhalten den Auftrag, das aufmüpfige Trio dort zu beschützen. Doch schon ihre Ankunft gerät zum Desaster.

Die Galaktische Union hat auf einem Exoplaneten ein Klon-Experiment gestartet, das zu scheitern droht. Daher erhält der Erste Offizier Tornot den Auftrag, Nachschau zu halten. Sherlock Holmes & Dr. Watson unterstützen ihn als zivile Begleiter und geraten in eine unheimliche Gesellschaft.