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Im Tower of London sitzt Sergeant Horatio Baigent, der Mörder des Ersten Leibarztes des Königs. Er allein scheint zu wissen, wer die Drahtzieher des Pest-Komplotts sind, welches das britische Empire an den Rand des Abgrunds geführt hat. Allerdings ist auch der Sergeant nur eine Marionette im perfiden Spiel der Großmächte. Sherlock Holmes versucht, das Geflecht aus Manipulationen, Lügen und falschen Fährten zu durchdringen. Währenddessen wird Mrs. Hudson entführt. Ihr Leben hängt am seidenen Faden.

Drei mysteriöse Todesfälle von Prominenten halten Scotland Yard in Atem. Die Opfer weisen keine tödlichen Verletzungen auf. Inspektor Bradstreet ist ratlos und bittet Sherlock Holmes bei den Ermittlungen um Hilfe. Gemeinsam mit Dr. Watson dringt der Meisterdetektiv immer tiefer in ein ungeheures Gespinst aus religiösem Eifer, wissenschaftlicher Skrupellosigkeit und krimineller Energie vor. Nichts scheint so, wie es ist. Aber Holmes wäre nicht Holmes, wenn er das Mysterium des Stillen Todes nicht lösen könnte.

Dr. Watsons Cousine verschwindet spurlos in Marokko. Wenig später findet man ihre Leiche. Zusammen mit Sherlock Holmes reist Watson in den Orient, um die Hintergründe des grauenhaften Verbrechens aufzuklären. Dabei treffen sie auf den legendären Kara Ben Nemsi und dessen Weggefährten Hadschi Halef Omar. Gemeinsam machen sie sich auf, das unglaubliche Rätsel des Fluches der Mandragora zu entschlüsseln. Doch in der Weite der Wüste lauert bereits der Tod auf sie.